Trois ans après les événements d'Uncharted 3: L'illusion de Drake, Nathan Drake a quitté le monde de la chasse au trésor. Cependant, le destin en a décidé autrement en la personne du frère de Drake, Sam, dont la vie est en danger. Celui-ci ressurgit pour lui demander de l'aide et propose à Drake une aventure qu'il ne peut refuser.

À la recherche du trésor perdu du Capitaine Henry Avery, Sam et Drake s'échinent à trouver l'utopie pirate de Libertalia, au plus profond des forêts de Madagascar. Uncharted 4: A Thief’s End entraîne les joueurs dans un voyage autour du globe, à travers des îles recouvertes par la jungle, de vastes cités et par-delà des sommets enneigés à la recherche du trésor d'Avery.